Verträglichkeit
Die Sicherheit von Kineret® (Anakinra) wurde auf der Grundlage randomisierter, plazebo-kontrollierter klinischer Studien evaluiert, in die 2.606 Patienten mit rheumatoider Arthritis einbezogen worden waren 1. Zusätzlich zu den Sicherheitsdaten, die aus der europäischen Monotherapiestudie, der Kombinationsstudie mit Methotrexat (MTX) und der MTX Confirmatory Studie stammen, ist eine dreijährige Verträglichkeitsstudie durchgeführt worden, um das Sicherheitsprofil von Kineret® (Anakinra) an einer Population von RA-Patienten zu ermitteln. Zurzeit sind die 24-Wochendaten ausgewertet 2. Insgesamt wurden 2.606 Patienten im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien mit Kineret® (Anakinra) behandelt.

Mehr als 2.600 Patienten sind in großen kontrollierten klinischen Studien mit Kineret® (Anakinra) behandelt worden.


Das Design der Verträglichkeitsstudie war an das Patientenkollektiv, das sich in der typischen klinischen Praxis vorstellt, adaptiert. Es wurden Patienten rekrutiert, die parallel mit verschiedenen Medikamenten gegen die RA behandelt wurden. Dazu gehörten Patienten mit einer Mehrfachkombination von Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) wie auch Patienten, die keine DMARDs erhielten. Zu den Begleittherapeutika mit DMARDs zählten MTX, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Gold, D-Penicillamin, Leflunomid and Azathioprin. Die Therapie mit Etanercept oder Infliximab stellte jedoch ein spezielles Ausschlusskriterium dar. Zu der Studienpopulation gehörten Patienten, die aufgrund vorbestehender Erkrankungen wie Pneumonie, Asthma, eingestelltem Diabetes und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung für Infektionen prädisponiert waren. Es wurden weiterhin auch Patienten mit Begleiterkrankungen, wie Bluthochdruck, KHK und dekompensierter Herzinsuffizienz in die Studie einbezogen 2. Der primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit nach 24 Wochen, die anhand der eingetretenen Todesfälle, schwerwiegender und schwerer Infektionen und Abbrüchen wegen unerwünschten Ereignissen evaluiert wurde. Das Langzeitsicherheitsprofil stellte den sekundären Studienendpunkt dar.

Kineret® (Anakinra) ist in einer Verträglichkeitsstudie untersucht worden, in die 1.399 Patienten mit aktuellen Begleiterkrankungen und einer komplexen Begleittherapie incl. DMARDs involviert wurden.


Unerwünschte Ereignisse
Von den 2.606 Patienten, die in den Studien zur RA Kineret® (Anakinra) erhielten, sind 1.812 Patienten mindestens 6 Monate und 570 Patienten mindestens 1 Jahr behandelt worden. Von diesen Patienten erhielten 1.379 die empfohlene Dosis von 100mg/Tag oder eine höhere Dosis für mindestens 6 Monate und 237 Patienten für mindestens 1 Jahr 1. Unerwünschte Ereignisse unter Kineret® (Anakinra) in der empfohlenen Dosierung von 100 mg/Tag aus der Verträglichkeits- und MTX Confirmatory Studie (von mindestens 5% der Patienten berichtet) sind in der Tabelle 1 aufgelistet.

Tab. 1. Unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit von = 5% (kombinierte Ergebnisse aus der Verträglichkeitsstudie und der MTX Confirmatory Studie)



Reaktionen an der Einstichstelle (ISR)
Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die der Behandlung mit Kineret® (Anakinra) zugeschrieben wurden, waren Reaktionen an der Einstichstelle (ISR). Bei den Patienten, die in den randomisierten, plazebo-kontrollierten Studien ISR entwickelten, wurde die Mehrheit der Reaktionen (95,3%, n=1.399) als leicht bis mäßig beschrieben und als Erythem, Ecchymose, Entzündung und/oder Schmerzen charakterisiert 1,3.

In der Verträglichkeits- und der MTX Confirmatory Studie entwickelten 71% der Patienten, die mit Kineret® (Anakinra) 100 mg/Tag behandelt wurden, eine ISR, die in der Regel innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie auftrat (Tab.1) 1-4. Die Reaktion war im Allgemeinen von kurzer Dauer mit einer medianen Dauer von 14 bis 28 Tagen. Nach dem ersten Behandlungsmonat war die Entwicklung von Reaktionen an der Einstichstelle bei Patienten, die zuvor keine Reaktionen gezeigt hatten, selten 1,3.

Infektionen
In der MTX Confirmatory Studie und in der Verträglichkeitsstudie betrug die Häufigkeit an Infektionen unter Kineret® (Anakinra) summarisch 40% und war der unter Plazebo mit 35% vergleichbar. Zu den am häufigsten berichteten Infektionen gehören Infektionen des oberen Respirationstraktes, Sinusitis und grippeähnliche Symptome (Tab. 1) 1,3.Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen war generell relativ niedrig. Bei Patienten, die mit Kineret® (Anakinra, 1,8%) behandelt wurden, war sie jedoch im Vergleich zu Plazebo (0,7%) leicht erhöht. Diese Infektionen waren überwiegend eher bakterieller Natur: Unterhautgewebeentzündung, Pneumonie, Knochen- und Gelenkentzündung als dass sie opportunistische, virale oder Pilzinfektionen darstellten. Die meisten der Patienten, die die Therapie wegen Infektionen abgesetzt hatten, nahmen die Therapie mit der Studienmedikation wieder auf, nachdem die Infektion abgeklungen war. In keiner der beiden Studien ereigneten sich Todesfälle im Zusammenhang mit schwerwiegenden Infektionen 1,3. Das Risiko für schwerwiegende Infektionen war in den klinischen Studien für Patienten mit einer Asthmaanamnese höher als für Patienten ohne diese Vorerkrankung. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kineret® (Anakinra) bei Patienten mit chronischen Infektionserkrankungen ist nicht untersucht.

In den klinischen Studien wurden insgesamt 635 Patienten > 65 Jahre, davon 131 Patienten > 75 Jahre, untersucht. Ein Unterschied zwischen älteren und jüngeren Patienten wurde weder hinsichtlich der Sicherheit noch für die Wirksamkeit festgestellt. Da jedoch das Risiko für Infektionen bei der älteren Bevölkerung generell höher ist, sollten ältere Patienten mit entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen behandelt werden.

Die Anwendung von Kineret® (Anakinra) bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen oder mit Erkrankungen, die für Infektionen prädisponieren, sollte unter den entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

Die Infektionsrate war für Kineret® (Anakinra) und Plazebo vergleichbar. Ein gehäuftes Auftreten septischer oder ungewöhnlicher opportunistischer Erkrankungen wurde nicht beobachtet.


Neutropenie
Bei RA-Patienten findet man häufig erhöhte Zellzahlen im weißen Blutbild, die auf den entzündlichen Charakter der Erkrankung zurückzuführen sind. Unter der Therapie mit Kineret® (Anakinra) würde man aufgrund seiner antiinflammatorischen Eigenschaften eine Abnahme der Neutrophilenzahl erwarten. Die Behandlung mit Kineret® (Anakinra) war mit einer nicht-progressiven Reduktion der Zellzahlen des weißen Blutbilds und der absoluten Zellzahlen für Neutrophile (ANC) assoziiert. Bei 2,4% der Kineret®- (Anakinra) Patienten vs. 0,4% der Plazebo-Patienten führte die Behandlung zu einer Neutropenie (ANC <1.5 x 109/l). Bei keinem dieser Patienten wurde eine schwerwiegende Infektion im Zusammenhang mit der Neutropenie beobachtet 1,3. Es wird empfohlen, die Neutrophilenzahl vor und während der ersten sechs Monate der Therapie mit Kineret®- (Anakinra) monatlich, danach vierteljährlich zu kontrollieren. Die Kineret®- (Anakinra) Therapie sollte bei Patienten mit einer Neutropenie (ANC <1.5 x 109/l) nicht eingeleitet werden. Bei Patienten, die eine Neutropenie (ANC <1.5 x 109/l) entwickeln, sollten die Zellzahlen engmaschig kontrolliert und Kineret® (Anakinra) abgesetzt werden 3.

Schwerwiegende Infektionen, die unter Kineret®(Anakinra) auftraten, waren nicht mit einer Neutropenie assoziiert.


Immunsuppression
Es ist nicht bekannt, ob eine Dauertherapie mit Kineret® (Anakinra) zu einem gehäuften Auftreten maligner Erkrankungen führt. Die Kineret® (Anakinra) Behandlung von Patienten mit vorbestehenden malignen Erkrankungen wird nicht empfohlen 3.

Impfungen
Daten zu Auswirkungen von Impfungen bei Patienten, die mit Kineret® (Anakinra) behandelt werden, stehen nicht zur Verfügung. Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Kineret® (Anakinra) angewendet werden.

Kombinationstherapie mit Kineret® (Anakinra) und Enbrel® (Etanercept).
Die Sicherheit von Kineret® (Anakinra) in Kombination mit dem humanen TNF Rezeptor p 75 Fc Fusionsprotein Enbrel® (Etanercept) ist in zwei klinischen Studien untersucht worden. 58 Patienten mit aktiver RA, die zweimal pro Woche mit 25 mg Enbrel® (Etanercept) behandelt wurden, erhielten in einer offenen, einarmigen Studie über 24 Wochen zusätzlich Kineret® (Anakinra) in einer Dosierung von 1mg/kg/Tag. Von sieben Patienten (12,1%) wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet, die alle wieder abklangen. Dazu zählten vier schwerwiegende Infektionen mit zwei Fällen von Pneumonie und zwei Fällen von Unterhautgewebeentzündung. Weiterhin wurde berichtet von einem Fall eines durch einen Stromschlag verursachten Unfalles, einem Fall mit Entzugssymptomen nach kombinierter Opiat- und Barbituratanwendung und einer hämorrhagischen Blutung bei einem Ulcus ventriculi. Fälle von Tuberkulose, opportunistischen Infektionen oder Todesfälle wurden während der Studie nicht beobachtet.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombinationstherapie wurde in einer weiteren Studie untersucht, die kontrolliert über 24 Wochen lief und 242 Patienten mit aktiver RA unter einer MTX-Basistherapie, die noch nicht mit Biologicals behandelt worden waren, einschloss. Die Patienten wurden randomisiert auf einen der drei Behandlungsarme eingestellt: Enbrel® (Etanercept) 25 mg einmal wöchentlich, Enbrel® (Etanercept) 25 mg wöchentlich + Kineret® (Anakinra) 100 mg /Tag oder Enbrel® (Etanercept) 25 mg zweimal pro Woche + Kineret® (Anakinra) 100 mg /Tag. In den Patientengruppen, die mit den Kombinationen behandelt wurden, wurde eine höhere Inzidenz an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, incl. schwerwiegenden Infektionen beobachtet als in dem Kollektiv, das mit Enbrel® (Etanercept) alleine behandelt wurde (Tab. 2). Zu den schwerwiegenden Infektionen zählten Unterhautgewebeentzündung (3 Fälle), Pneumonie (3 Fälle), Pneumonitis (1 Fall), Herpes zoster (1 Fall) und Pyelonephritis (1 Fall). Bei den Patienten, die mit Enbrel® (Etanercept) als Monotherapie behandelt wurden, wurden keine schwerwiegenden Infektionen berichtet 7,8.

Tabelle 2: Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse, die unter der Kombinationstherapie von Kineret® (Anakinra) mit Enbrel® (Etanercept) beobachtet wurden8:



Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Toxikologische und toxikokinetische Interaktionsstudien an Ratten zeigten weder für MTX noch für Kineret® (Anakinra) Veränderung bei der Clearance oder im toxikologischen Profil, wenn beide Medikamente gemeinsam verabreicht wurden 1,3. Formelle Interaktionsstudien, in denen die Medikamente nebeneinander getestet werden, sind nicht durchgeführt worden 1,3. In klinischen Studien sind jedoch keine Interaktionen zwischen Kineret® (Anakinra) und anderen Medikamenten (incl. NSAR, Corticosteroiden und DMARDs) beobachtet worden 3.


Kineret® Fachinformation
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Die Kineret® Datenbank umfasst mehr 2.600 Patienten aus plazebo-kontrollierten Studien
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Hier finden Sie mehr über das Sicherheitsprofil von Kineret® in einer großen Patientenpopulation.
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Referenzen
(Klicken Sie auf den Titel, um sich die komplette Referenz anzeigen zu lassen)
1.  Kineret® (Anakinra) FDA Briefing Information, August 16, 2001
2.  Fleischmann RM, et al. 2003
3.  Kineret® (Anakinra) [summary of product characteristics]. Biovitrum AB, 2008
4.  Cohen S, et al. 2004
5.  KineretTM (Anakinra). US Prescribing Information. Inc. 2001
6.  Genovese MC, et al. 2004
7.  EMEA Public Statement, 2003
8.  Data on file. Amgen Inc.
9.  Fleischmann RM, et al. 2003
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